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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“在深圳，可以接触到更广阔的世界”******

　　【海峡聚焦】

“在深圳，可以接触到更广阔的世界”

——访在深圳创业就业的台湾青年

光明日报记者 党文婷 严圣禾

　　“深圳已经是我们的第二故乡了！”临近春节，台湾青年、深圳市艾薇达烘焙培训有限公司主理人刘天庭告诉记者自己的假期计划，“我们今年春节打算留在深圳，去一个很要好的客家朋友家里一起过年。我太太是台湾客家人，特别想体验大陆的客家风俗。”

　　无独有偶，深圳市伟富涂装有限公司经理纪伟祥也打算和母亲一起留深过年。“春节后我就打算启动新项目，把台湾的创业团队带到深圳，专攻聚氨酯、碳纤维等新材料的开发，搭建全供应链体系。”

　　作为台商进入祖国大陆最早、投资最密集的地区之一，近年来，深圳全面深入开展对台经贸、对台交流，让深台两地的深度融合取得新突破。越来越多来深创业就业的台湾青年，成为“来了就是深圳人”中特别富有活力的细胞。

2022第五届海峡两岸暨港澳无人机航拍创作大赛颁奖典礼在深圳举行。资料图片

　　真情关爱温暖人心

　　“这里和台湾的营商环境很不一样，不仅内外销都方便，供应链成本也低，更重要的是政策利好。”纪伟祥说，疫情期间，政府出台了社保免缴、贷款延期等一系列惠企政策，自己的企业都有享受到。

　　而当地台办、街道办的关心关爱，也让这位25岁的台青感动不已。纪伟祥的父亲2016年在深圳患病去世，当时年仅19岁的他正在台湾读大二，原本打算毕业后留在台湾的他不得不往返深台两地，全力以赴帮母亲撑起父亲留下的工厂。“那时又刚好赶上当地要修高架桥，工厂要迁址，我和母亲两眼一抹黑，什么情况都不了解，幸好龙岗区坪地街道帮我们寻找到了合适的厂房。”纪伟祥回忆说。

　　2022年，他凭借此前的积累开设了一家新材料领域的创业公司。龙岗区台港澳事务局得知后，经常主动跟他讲解最新的创业政策，在他们的帮助下，纪伟祥顺利申请到了几万元的创业补助。

　　记者了解到，近年来深圳不仅积极落实国台办、广东省台办的相关惠台政策措施，帮助台企转型升级和扎根深圳，还积极开展“惠台暖企”行动，通过调研、座谈了解企业在生产、经营中碰到的困难，第一时间协助企业解决合理诉求，帮助台资企业良性发展；经常举办海关、税务等系列政策宣讲活动，为台胞个人和企业提供指引，并针对政策落实中存在的问题，一项一项推动解决，打通政策落实的“最后一公里”。

　　实实在在的关爱和帮助让深圳的台青们不再孤单，“来了就是深圳人”这句脍炙人口的口号也印入他们的心田。“我们在创业途中接触到不少台商协会、台办和台港澳事务局的干部，他们就像长辈和朋友一样亲和。这几年因为疫情，餐饮行业尤其不容易，为此他们经常自掏腰包来‘帮衬’，比如加班时叫我们家的外卖，或者下班后专门来买走一大袋面包。”刘天庭说，这让他心里暖暖的。

2022年2月，在深圳的台湾青年制作汤圆庆祝元宵佳节。资料图片

　　广阔天地让年轻人大展身手

　　“设计能快速帮助产品融入大众视野，更易于让大家接受。”在2022年深圳中芬设计园举办的海峡两岸青年创客论坛上，来自台北的设际邹工业设计合伙人涂惟甯在演讲中激情昂扬地分享着自己的创业心得和未来愿景，“希望我们的设计有一天能代表中国设计。”

　　近年来，像涂惟甯一样选择来深发展的台青越来越多。在广东良马律师事务所合伙人张艺龄看来，她的客户种类的变化可以在一定程度上反映趋势的变迁。

　　“15年前我刚来深圳时，300多人的律所只有我一个台湾员工，服务的也大多是大陆企业。现在我的客户有越来越多的台商企业，包括很多科技创新型、服务型、咨询类、餐饮类企业。”张艺龄感慨，这些年来，她还亲眼见证了台大深圳校友群从十几人发展壮大到数百人，深圳这座城市从一开始受到创业型台青的青睐，逐渐拓展为职业型台青的理想目的地。

　　“特别是很多海外留学的高端科研人才和专业人士，也喜欢来深圳发展。”张艺龄认为，如今的局面一方面是由于深圳本身的发展土壤非常肥沃，产业基础、政策条件好，资本市场活跃；另一方面是这里拼搏奋斗的氛围特别适合有理想的年轻人来打拼。

　　纪伟祥也表示，深圳的舞台很大，无论什么行业，在这里是和全球最强的公司在竞争，而拼搏奋斗的深圳精神让年轻人不管什么时候都在想着如何变得更好。

　　正是在这种拼搏的氛围下，短短两年间，纪伟祥已经迅速掌握了研发、生产、财务、管理等事务，将公司全盘接手。然而他并不就此满足，决心继续尝试挑战——今年要把在台湾和其他合伙人创办的公司迁过来。“长远来看，纯粹做来料加工并不稳妥，必须要做大做强，向产业链方向进发。”

　　台青们踊跃参与先行示范区的建设也反映在数据上——据不完全统计，截至2022年第三季度，深圳累计引进台资企业7753家，引进台资145.58亿美元，现存3941家，在上交所、深交所上市台企8家，涵盖了集成电路、精密制造、生物科技、文化创意等行业。

　　两岸交流为台青提供更多选择

　　“我已经将深圳列为今后立足发展的首选城市。”在参加了2022年台湾青年深圳实习活动后，西南财经大学台湾省籍学生陈琦帧说。这次为期一个月的暑期实习也给东海大学台湾省籍学生张皓哲留下了极为深刻的印象，“有机会我一定要再来深圳，也希望更多台青来深实习及发展。”

　　为了加强两岸青年交流，2016年以来，深圳每年暑期都会大规模组织接收台湾青年前来实习，累计发布3000余个实习岗位及1000余个实习衔接就业岗，先后吸引了近1000名台湾大学生；结合台湾人才特点，突出在金融、科技创新、文化创意等深圳优势产业提供优质实习岗位，为毕业生和企业创造双向选择的平台；对所有来深实习台青提供“亲情服务”，印制《台湾青年来深交流指南》，为台生提供交通卡、意外保险，协调解决银行开户等，开展资讯专题宣讲，强化“资讯连接”，帮助他们更好融入深圳的工作生活。

　　浓浓的亲情氛围和良好机会，吸引着台青们从想来“看一看”，到想要“待一段”，继而选择“留下来”。

　　“我和太太2015年来深圳时，这边没有一个亲戚朋友，也没有其他认识的台湾人，现在已经有了超多关系很好的大陆朋友。这里包容的氛围和追求卓越的奋斗情怀，让我们有了许多职业上的追求和想去突破的领域。”刘天庭说，“就算以后二次创业，我们也还是会选择深圳。”

　　如今，张艺龄为许多台青提供创业辅导和法律资源平台，用她的话说，“我已经是深圳人了”，她宛如台青朋友们眼中的“哆啦A梦”，不管是创业政策、法律疑问，还是生活上方方面面的问题，大家都会找她，她也在全力帮助台青们积极融入这座年轻的城市。

　　“我从两年前开始帮忙做实习生辅导的工作，带过的台青大部分都是自己主动来深圳的，他们的思维无一例外变得更加宽阔。我真的想对更多台青们说，来这里看看吧，在深圳你可以接触到更广阔的世界。”纪伟祥说。

　　《光明日报》（ 2023年01月10日 12版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）